血管增生抑制抗癌療法出現一線曙光

血管增生抑制抗癌療法出現一線曙光 

朱迪佛克曼(Judah Folkman)醫生在二戰時加入美國海軍，他在為無數病患動過手術後，發現腫瘤周遭存在著許多正常組織所沒有的新生血管，因而在三十多年前提出假設，認 為腫瘤癌細胞的生長，會分泌出某種化學物質，促成附近血管增生(angiogenesis)，以便供給癌細胞養分和氧氣。正常組織附近之所以不會有大量血 管增生，是因為有天然抑制血管增生的化學成分。因此若提煉出這些抑制因子，便可以用來抑制腫瘤的生長。當年生物醫學界的人當他是瘋子。但他持續不段地努力 研究，先後分離出血管增生因子(angiogenesis factor)和抑制血管增生(antiangiogenesis factor)的因子，並將後者打入長有腫瘤的老鼠體內，不但抑制了血管增生，也成功抑制了腫瘤的生長，使腫瘤萎縮並進入休眠狀態。這些研究發現震驚生物 醫學界。因此自十五年前開始，血管增生的研究成為治療癌症最熱門的領域之一。然而，臨床研究卻得到令人失望的結果，單純施打血管增生抑制因子無法抑制病人 體內的腫瘤生長。經過研究發現，可能是因為人體內調控血管增生的機制比老鼠複雜得多。

去年美國聯邦食物與藥品管理局同意第一代抑制血管增生藥物的生產與臨床使用。第一代藥物是名為Avastin的抗體。Avastin是抑制VEGF (Vascular endothelial growth factor)這種血管增生因子。Avastin只被允許用於結腸癌。其它研究顯示單獨使用Avstin對其它癌症並無明顯效果，尚需合併使用化學治療才 有部分療效。

然而，如今第二代抑制血管增生的藥物卻有著突破性地發展。兩種新藥分別稱為sorafenib和Sutent，都即將問世且效果良好。這兩種藥不像 Avastin是蛋白質，而是小分子(small molecule)，可以裝在膠囊內服用。而且它們除了抑制血管增生外，尚有其他抗癌效果。sorafenib和Sutent也抑制VEGF，但是是使用 不同機制。它們抑制VEGF的受體-----酪胺酸激酶受體(tyrosin kinase receptor)。這種受體會將磷酸加到特定的蛋白質將其活化(phosphorylation)，而這兩種藥便是抑制這種磷酸轉移的活化。 sorafenib還能抑制Raf與PDGF這兩種tyrosine kinase receptor，也能抑制KIT和FLT-3等致癌基因(oncogene)。因為這些受體和致癌基因都對癌細胞的生長和存活非常重要，因此 sorafenib不但能抑制血管增生，也能一併抑制癌細胞的生長和殺死癌細胞。sorafenib臨床上顯示能將腎癌的惡化從3個月延緩為6個月，且其 副作用諸如皮膚紅疹、腹瀉、嘔吐、高血壓和掉髮都非常輕微。Sutent像sorafenib一樣也能抑制多種酪胺酸激酶受體，且能強烈抑制KIT。 KIT是胃腸道間質瘤 (Gastrointestinal stromal tumor)癌細胞最重要的基因，因此臨床發現Sutent可效延緩這種癌症的惡化1至6個月，也被發現對11%的乳癌病患有效。

醫生與科學家目前正嘗試將這些新藥用於其他癌症，也計畫將這些藥和其他抗癌藥物或治療方式合併使用以便增加整體抗癌效果。目前生物醫學界研究者認為應該要 多管齊下，同時用多種機制來抑制腫瘤生長和殺死癌細胞，才能有效治療癌症。在可見的未來，這些抑制血管增生的新藥應該可以給予癌症病患更多寶貴的時光與希 望。

褚志斌 (芝加哥大學博士後研究員)